【高武健淋·点石成金】黄雨华教授：CD30在非肿瘤性病变中的表达及诊断陷阱——临床案例-每日视点

淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤，每年发病人数约为7.54万，而且地域之间，城乡之间的差异明显。现阶段几乎所有淋巴瘤病例均需要接受包括免疫组化在内的组织病理学的检查之后方能确诊。对于淋巴造血组织疾病/肿瘤而言，检测CD30具有重要意义，“”栏目因此而诞生，旨在传递关于CD30阳性淋巴瘤医学前沿知识和病理诊断进展，引起更多的临床和病理医生对CD30阳性淋巴瘤的关注，造福更多的淋巴瘤患者。

(资料图片仅供参考)

整理了黄雨华教授对“CD30在非肿瘤性病变中的表达及诊断陷阱——临床案例”进行分享，我们一起来看看~

CD30是淋巴瘤病理诊断中的重要标记物，也是淋巴瘤治疗中的重要靶点。因此，在淋巴瘤的病理诊断中，常常会应用到CD30抗体。然而，很多病理科医生和临床医生可能更专注CD30在淋巴瘤肿瘤性病变的表达及诊断，而忽略其在非肿瘤病变中的表达，这就可能对临床诊断造成一些陷阱。黄教授通过一个病例来为大家解读这方面的内容。

患者为男性，56岁，因左腿皮肤肿块3年，近2周出现轻度发热而就诊。术前活检提示皮肤高分化鳞状细胞癌，术前CT提示腹股沟多发淋巴结肿大，怀疑转移癌，因此对腹股沟淋巴结进行了切除。

低倍镜看腹股沟淋巴结，在淋巴结内局部存在深染的残留正常淋巴组织以及淡红染的病变区域，深染的是残留的小淋巴细胞。中倍镜显示正常的小淋巴细胞体积较小，而病变的细胞体积较大、胞浆比较丰富。高倍镜下清楚显示病变细胞体积大、胞浆丰富的特点，同时混杂较多的吞噬坏死碎屑的组织细胞。

此外，我们看到淡红染的区域有薄壁的小血管，部分大细胞围绕血管周围分布，类似于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的排列模式特点。

免疫组化结果显示， CD20为阴性，CD3为阳性。

CD2、CD3、CD7均表达，而CD5表达部分丢失。

除上述的广谱T细胞标记物外，还对CD4和CD8进行检测，结果显示CD4阴性，CD8阳性。细胞毒常用的两个标记物TIA1和GranB也是阳性，提示这些细胞是毒性T细胞来源。

此外，CD30也显示强阳性，非常像ALCL的CD30表达模式。后续ALK和Ki67免疫组化检测结果显示：ALK阴性，Ki67增殖指数比较高（约为60%）。

结合上述免疫组化结果，外院诊断为淋巴结ALK^--ALCL。

但是，我们在会诊过程中仔细分析形态学后发现：前面的病理切片展示的区域是病变最为严重的，但周围仍存在很多淋巴滤泡和淋巴窦的结构，这提示淋巴结的部分结构是保留的，只是部分区域出现了病变。切片经过深切之后，结构正常的区域占比更多，病变是局限的。因此我们怀疑该病例可能是组织细胞性坏死性淋巴结炎。

因此，我们加做了组织细胞性坏死性淋巴结炎常见的免疫组化标记——CD68、MPO和CD123，结果显示大细胞中混杂了大量CD68阳性的组织细胞。MPO是—诊断组织细胞性坏死性淋巴结炎另一重要的标记物，也显示了病灶中有大量的MPO阳性组织细胞；此外，较多细胞呈CD123灶性阳性表达。上述结果提示该病例可能是组织细胞性坏死性淋巴结炎。

进一步的基因重排结果显示TCR及BCR均阴性。据此，该病例最终诊断结果为（腹股沟）组织细胞性坏死性淋巴结炎。这种疾病是一种非肿瘤性病变，往往呈自愈的临床过程，其病因目前尚不十分明确。

回顾思考该病例，为什么会在最初将其误诊为ALK^--ALCL？究其原因，最大的陷阱可能是CD30的表达。这例看似诊断为ALK^--ALCL的证据充分，但仔细分析可发现其尚存在多处不符合ALK^--ALCL的病理学特点：

首先，该病例整个淋巴结结构部分保留，而坏死区域比较局限；而ALCL是一种窦性生长或T区生长的模式；其次，该病例中出现了显著的坏死和核碎屑、组织细胞的聚集，这是组织细胞性坏死性淋巴结炎常常出现的特点；而ALCL中以单一大细胞为主，很少混杂多量组织细胞，并且会有hallmark细胞；第三，在免疫表型上，该病例是以CD8阳性T细胞为主；而ALCL通常丢失T细胞标志物（呈裸细胞表型），CD8阳性的病例罕见；第四，该病例中虽然CD30强阳性表达，但主要分布于坏死灶周围；而在ALCL中，CD30的表达呈强而一致的模式。

世界卫生组织（WHO）淋巴造血系统肿瘤分类（第5版）中，在B细胞肿瘤和T细胞肿瘤部分分别增加了以B细胞或T细胞增生为主的非肿瘤样病变，目的是提醒病理医生以及临床医生在诊断淋巴瘤时需要时刻警惕，避免误诊。

淋巴造血系统肿瘤分类（第5版）中提到，以T细胞增生为主的非肿瘤样病变中，主要罗列了三种疾病，分别是组织细胞性坏死性淋巴结炎、自身免疫性淋巴组织增殖性综合征以及惰性T淋巴母细胞增生，需要引起足够的重视。

2018年，日本学者对组织细胞性坏死性淋巴结炎的CD30表达模式进行了研究，发现在坏死病灶周围CD30阳性细胞显著更多，但远离坏死灶CD30阳性细胞数就显著较少。

CD30与CD3、CD8及细胞毒颗粒标记（TIA1及GranB）的表达共定位于同一细胞，提示表达CD30是细胞毒性T细胞的特点。

此外，表达CD30的这些 毒性T细胞同时还表达p65。p65是一种肿瘤坏死因子（TNFα）信号通路下游分子，与细胞存活密切相关。表达CD30同时表达p65的细胞，可能处于一种活化状态。这些细胞数量较多、体积较大，导致形态学看起来特别像肿瘤细胞，这是该病例可能的潜在分子机制。

之后黄教授继续分享了两例表达CD30且容易误诊为淋巴瘤的病例。

一例为50岁女性患者，舌部溃疡两周，切片活检显示淋巴样细胞已浸润舌肌组织，细胞体积较大，核仁也比较明显，类似于淋巴瘤的生长模式。但是，发现背景中有大量嗜酸性粒细胞的浸润。

免疫组化结果显示，CD3和CD30均部分阳性，Ki67水平也比较高（约40%阳性），因此外院初步诊断为ALK^--ALCL。为了进一步诊治，患者来到我院进行病理会诊。我们镜下观察留意到：此例细胞大小形态不一、背景大量嗜酸性粒细胞浸润，CD30仅部分阳性，CD3表达无丢失；而ALK^--ALCL细胞形态通常较单一，缺乏显著嗜酸性粒细胞浸润，CD3通常丢失且CD30呈弥漫一致的强阳性，因此，该病例可能并不是ALCL。患者两周后溃疡愈合。

该病例应为头颈部黏膜CD30阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病。该病大多数不接受治疗可自然自愈。往往伴有大量炎症细胞，尤其是嗜酸性粒细胞浸润。因此，在诊断时我们一定要结合临床发生部位、细胞形态和免疫组化等结果进行综合判断，避免误诊及不必要的治疗。

此外，EB病毒阳性皮肤粘膜溃疡（EBV MCU）也往往需要与肿瘤性病变进行鉴别，这种疾病的病变位于皮肤和黏膜，尤其口腔黏膜、舌、胃肠道等。基本诊断标准包括：确定或高度怀疑免疫缺陷或免疫失调（IDD）、粘膜或皮肤部位边界清晰的浅表溃疡伴多形性淋巴细胞浸润、不同程度CD20及CD30的非典型大细胞、组织中检测到EB病毒感染。

总体来讲，大多数病例均呈现多形性、大小不一的特点，同时存在不同程度的CD30表达。由于大多数EBV MCU都可能检测出EBER阳性和CD30阳性，容易被误诊为EB病毒阳性DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿，甚至被误诊为NK/T细胞淋巴瘤，所以应仔细鉴别。

大多数EBV MCU可自发或停止使用免疫抑制药物后消退，在某些情况下可能需要局部治疗，少数病例可能有复发。目前定义为恶性潜能的病变，与真正意义的淋巴瘤有所不同。

黄教授最后强调，除了上述提到的三种疾病：组织细胞性坏死性淋巴结炎、头颈部CD30阳性黏膜溃疡淋巴组织增殖性病变以及EBV MCU，还有很多良性淋巴组织增殖性病变中都可以有不同程度的CD30表达，我们一定要引起重视，避免过度解读或掉入诊断陷阱，避免误诊而导致不必要的治疗。

专家简介

黄雨华 教授

中山大学肿瘤防治中心病理科

医学博士、副主任医师 、硕士研究生导师

世界卫生组织（WHO）淋巴造血系统肿瘤分类（第5版）编委

中国病理科医师协会“杰出青年病理医师”

2020年中国癌症防治年度大会“人民好医生.淋巴瘤领域.优秀典范奖”

国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员

中国抗癌协会病理学分会淋巴瘤学组委员

中国医疗器械委员会病理学分会淋巴瘤学组委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专委会常务委员、秘书

广东省抗癌协会病理学分会青年学组委员

美国内布拉斯加大学医学中心访问学者

香港中文大学威尔斯亲王医院访问学者

发表SCI论文40余篇，其中以（共同）第一或通信作者身份在Journal of Hepatology (IF=25.083), American Journal of Surgical Pathology等国际著名SCI杂志发表论文29篇 。

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