可对生物靶标群起而攻之 智能DNA分子纳米机器人模型来了

我们所熟知的机器人都是“钢铁战士”，帮助人类完成高危、高难度的工作。如今，生命的遗传物质——脱氧核糖核酸(DNA)为纳米机器人缔造了“血肉之躯”，刷新了人们的认知。

近日，中国科学院合肥物质科学研究院杨良保研究员课题组与安徽大学等机构合作，构建出了可非线性云集“围攻”生物靶标分子的智能DNA分子纳米机器人模型。有关论文发表于纳米材料领域顶级期刊《纳米视野》。

用DNA分子造个机器人

早在20世纪中期，国外学者就提出了分子机器的设想，预测未来只要把纳米机器人放进人体的血液中，它们就能自动抵达病灶，进行手术，治疗疾病。然而，构筑这样的机器人并不容易。超分子化学领域经历50多年的发展，已经可以制备出颇为精巧的“分子马达”“分子算盘”“分子汽车”等人工分子机器。尽管如此，这些人工分子机器无论是其功能性还是多样性，都难以匹敌自然界的分子机器，如蛋白质等。

作为遗传物质的DNA，有着令人叹为观止的精准组装能力。20世纪80年代，国外学者提出利用DNA分子构建各种具有纳米尺度形状和结构的聚集体的想法，并将其发展成为一个富有活力的DNA纳米技术领域。“这种技术将DNA分子的组装能力发挥得淋漓尽致。结合核酸适配体、核酶、各种刺激响应DNA基元以及DNA链交换反应，人们甚至可以让DNA纳米结构‘动’起来，并在物质和能量的输入下，实现计算、行走、搬运、整理等多种功能。”论文第一作者、安徽大学生命科学学院教师李绍飞表示。

李绍飞告诉科技日报记者，DNA纳米机器人将纳米尺度的DNA作为结构基础。合理设计DNA分子，可以构筑成具有步移、结构开合、靶标捕获等动态功能的DNA纳米机器人，可应用于分析化学、医学诊断和疾病治疗等多个领域。

李绍飞说，DNA纳米机器人体积小、特别适用于狭窄的人体循环系统的药物靶向递送。“让DNA纳米机器人靶向递送药物，到达指定地点，定向治疗炎症或清除肿瘤，同时减少在正常组织或细胞的分布，是医学纳米技术的终极目标之一。”李绍飞说。

不仅能精准送药还能“杀敌”

“DNA是由4种核苷酸为基本单位连接而成的生物分子序列，特定的核苷酸之间可以相互配对结合。”李绍飞介绍，核苷酸的自身作用力和序列的可编程性，以及快速发展的DNA合成和修饰技术，为DNA纳米机器人行使药物靶向递送功能奠定了基础。

“将识别和结合肿瘤细胞的分子，包括核酸适配体、肽、抗体和生物小分子等，通过化学方法与DNA连接，就宛如为DNA纳米机器人装载了‘定向导航系统’，可发挥机器人的靶向功能。”李绍飞说，同样，将抗肿瘤药物，包括功能核酸、化疗药物、蛋白质、多肽和纳米颗粒等与DNA结合，可发挥DNA纳米机器人的药物负载和递送功能。

李绍飞介绍，在传统的药物递送系统里，药物经血液循环，被动到达有效部位的效率非常低。大剂量的使用药物，将在全身产生严重的毒副作用。而DNA纳米机器人，通过与环境作用自我驱动，可将药物有选择地运送到靶向部位，提高靶向部位的药物浓度。

“由于DNA序列具有良好的生物相容性、相对的化学稳定性，因此DNA纳米机器人也具有这些特点，且还具有药物包裹和药效保护、提高肿瘤细胞对药物的摄取效率等多种独特功能。”李绍飞说。

“在试管液体环境下，智能DNA分子纳米机器人会自动识别目标生物分子，然后迅速集结展开‘围攻’，实现对目标生物分子的捕获和信号放大，有助于研究人员对其快速追踪。”李绍飞说，这就像一只蜜蜂盯上了目标物，然后召唤其他蜜蜂不断围攻，形成容易被发现的聚集群一样。

李绍飞介绍，智能DNA分子纳米机器人模型以短的单链DNA为骨架，长度通常为100个左右的核苷酸，通过自身折叠形成纳米尺度的结构，其形状类似于一个发夹。

智能DNA分子纳米机器人模型由多功能机械臂和备选附件(药物、信号标签、靶标钳夹等)、靶标验证器、智能云集路径控制器和自组装马达等部件组成。每个部件都有各自的“使命”。例如，多功能机械臂可以从混合物中抓取目标分子，然后由靶标验证器检验抓取目标的正确性。在抓取和识别到正确的目标分子后，机器人开始在路径控制器的引导下，按照非线性的路径方式云集，并依赖自组装马达驱动机器人完成云集组装，最终形成大的组装体。当这些部件完成各自“使命”时，目标分子充分“暴露”，只能乖乖“束手就擒”。

补齐短板方可迎来广阔前景

早在1959年，诺贝尔物理学奖得主理查德·费曼就提出了纳米机器人的设想，这是药物靶向递送纳米机器人概念的起源。20世纪90年代，纳米技术的兴起，不断推动纳米机器人的发展。2017年，美国科研人员在《科学》杂志上发文，介绍了一款具有分拣功能的DNA纳米机器人，它可以抓住某些分子，并且将它们释放到指定的位置上，这是DNA机器人的重要一步。2018年，我国国家纳米科学中心设计出一种DNA纳米折纸机器人，可携带药物准确寻找到癌细胞的藏身之处。

“无论是国内还是国外，对DNA纳米机器人的研究仍处于初级阶段，距离临床应用还有很长的路要走。”李绍飞认为，虽然经过几十年的研究和发展，DNA纳米机器人作为新型药物靶向递送系统，不断取得突破。然而，为了满足生物医学应用的实际需求, 纳米机器人在生物安全性、体内跟踪导航、递送效率、可持续地精确操控以及其他方面仍然存在诸多挑战。

李绍飞表示，他们研究团队成员分别将肿瘤细胞小分子和外泌体等作为靶标，成功对靶标实现了追踪，初步验证了智能DNA分子纳米机器人模型的应用性能。

尽管目前已经创新了方法原理，并且建立了模型，但李绍飞坦言：“考虑到DNA分子运动的复杂性和表征手段的局限性，以及生物样品的多样性，对模型的应用性能探索空间还很大。”李绍飞表示，下一步，团队将重点优化智能DNA分子纳米机器人模型云集组装效率，并进一步整合优良的信号读出技术，挖掘其在DNA纳米技术、生化分析和生物医学中的应用潜能。

“特别是针对当前流行传染性疾病，团队正着手探索利用智能DNA分子纳米机器人模型进行超灵敏诊断的可行性。”李绍飞表示，随着计算机科学、材料学、机器人学和医学等学科的发展和学科交叉的融合进步，智能DNA纳米机器人在药物靶向递送中必然拥有广阔的前景和发展空间。(科技日报记者 吴长锋)